Фармакологія
ЛЕКЦІЯ 5 ПРОТИСУДОМНІ ЗАСОБИ
Протисудомні засоби - це препарати, які пригнічують функцію
рухових центрів і застосовуються для лікування судомних станів
різного походження та паркінсонізму.
Протисудомні препарати поділяють на такі групи:
1) засоби симптоматичної терапії судом;
2) протиепілептичні засоби;
3) протипаркінсонічні засоби.
СУМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
24
З А С О Б И С И М П Т О М А Т И Ч Н О Ї Т Е Р А П І Ї
С У Д О М
Причини появи судом можуть бути різними: інтоксикація
лікарськими препаратами (стрихнін, коразол, бемегрид, новокаїн та ін.)
або отрутами (інсектицидами, фосфорорганічними сполуками),
інфекційні захворювання (менінгіт, грип та ін.) і т.д. Судоми можуть
мати клонічний і тонічний характер.
Для лікування нападів судом частіше всього застосовують
препарати із груп загальних анестетиків, снодійних засобів,
транквілізаторів, а також магнію сульфат. Основою механізму їх дії є
здатність пригнічувати моторні зони кори головного мозку і
зменшувати рефлекторну активність ЦНС.
Частіше всього для купірування судом різного генезу застосовують
транквілізатор с и б а з о н (с е д у к с е н , р е л а н і у м ), який вводять
внутрішньовенно по 2-4 мл ампулованого розчину. Препарат активує
ГАМК-ергічні синапси у ЦНС. Він пригнічує судомні розряди в
гіпокампі, зменшує активацію пірамідних клітин кори мозку та
нейронів мозочка. У великих дозах сибазон проявляє міорелаксуючий
ефект за рахунок гальмування мотонейронів спинного мозку.
Із групи барбітуратів для купірування судом частіше всього
застосовують т і о п е н т а л , г е к с е н а л - внутрішньовенно. Іноді ці
препарати вводять ректально або внутрішньом`язово. Можна
використати
також
б а р б а м і л
і
е т а м і н а л - н а т р і й
внутрішньом`язово. Основний механізм дії барбітуратів полягає у
пригніченні моторних зон кори, гіпокампу, аферентних шляхів і
полісинаптичних рефлексів спинного мозку. Суттєвим обмеженням до
застосування цих препаратів є їх пригнічувальний вплив на дихальний
центр, а також меншою мірою виражене пригнічення судинорухового
центру.
Іноді як протисудомний засіб застосовують у вигляді клізм
х л о р а л г і д р а т (у поєднанні з обволікаючими засобами). Дія
препарату при цьому розвивається через 40-60 хвилин, тому частіше
його застосовують для попередження рецидивів судом.
М а г н і ю
с у л ь ф а т
вводять
для
купірування
судом
внутрішньовенно або внутрішньом`язово. Іони магнію витісняють іони
кальцію у синапсах. Це супроводжується порушенням спряження між
процесом збудження пресинаптичної мембрани і виходом медіатору у
синаптичну
щілину.
Порушується
синаптична
передача
у
полінейронних ланцюгах, у тому числі й у судомних осередках.
СУМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
25
Внутрішньовенно магнію сульфат потрібно вводити повільно через
небезпеку пригнічення дихання.
Якщо введення вищеназваних препаратів не супроводжується
припиненням судом, то звертаються до інгаляційного наркозу
з а к и с о м а з о т у . Крайнім заходом, пов`язаним із необхідністю
інтубації трахеї і переведенням хворого на штучну вентиляцію легенів,
є застосування засобів для наркозу в комбінації з міорелаксантами
(т у б о к у р а р и н та ін.).
П Р О Т И Е П І Л Е П Т И Ч Н І З А С О Б И
Епілепсія є досить розповсюдженим хронічним захворюванням,
яким страждає близько 1% населення планети. Існує кілька форм
проявів цього захворювання, основними з яких є “великі”
генералізовані, “малі” генералізовані та осередкові напади.
“Великі” генералізовані напади проходять у вигляді тоніко-
клонічних судом із втратою свідомості, прикушенням язика. Хворий
падає, при цьому може одержати травми. У подальшому цей епізод
“випадає” із пам`яті. Судоми продовжуються кілька хвилин. Під час їх
виникнення дихання припиняється. Після судом настає розслаблення
м`язів, можливе западання язика. Через невеликий проміжок часу
судоми можуть повторитися. Після нападу, як правило, настає сон.
“Малі” напади характеризуються короткочасною (3-15 секунд)
втратою свідомості, людина відключається, її погляд нерухомий, настає
атонія або посіпування окремих м`язів без судом, можливе падіння і
травми. З часом у таких хворих розвиваються психічні відхилення, які
швидко прогресують.
Осередкові напади виникають на фоні збереженої свідомості і не
супроводжуються судомами або міоклонусом. У хворого раптово
з`являються зорові, слухові або рухові, вегетативні порушення. Іноді
напади проходять з порушенням психічних функцій, розладів пам`яті і
мислення, аномаліями поведінки, які зовні виглядають як осмислені і
упорядковані дії (поїздки на транспорті і т.п.) і в подальшому повністю
випадають із пам`яті хворого.
Розвиток епілепсії пов`язують із пошкодженням речовини мозку
(нейронів і клітин нейроглії). Причиною можуть бути черепно-мозкові
травми, інфекційно-запальні процеси, локалізовані і загальні розлади
мозкового кровообігу, токсичні ураження мозку. Чимале значення має і
спадкова схильність. У осередку ураження частина нейронів гине, але
між ними і на периферії залишаються життєздатні, але змінені нейрони.
Вони й утворюють епілептичний осередок. У нейронах осередку
СУМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
26
порушуються властивості мембран, що призводить до порушення
роботи натрієвої помпи. Це уповільнює відкачування іонів натрію і
кальцію із клітин. У закінченнях аксонів клітин епілептичного осередку
підвищується викид медіаторів, при цьому різко послаблюється
фізіологічний гальмівний контроль за інтенсивністю і тривалістю
потоку імпульсів у ланцюгах нейронів всередині епілептичного
осередку.
К л а с и ф і к а ц і я п р е п а р а т і в
За хімічною будовою:
1 Похідні барбітурової кислоти:
- ф е н о б а р б і т а л ;
- г е к с а м і д и н ;
- б е н з о н а л .
2 Гідантоїни:
- д и ф е н і н .
3 Сукциніміди:
- е т о с у к ц и м і д .
4 Бензодіазепіни:
- к л о н а з е п а м ;
- д і а з е п а м ;
- н і т р а з е п а м .
5 Похідні вальпроєвої кислоти:
- в а л ь п р о а т н а т р і ю .
6 Похідні іміностільбену:
- к а р б а м а з е п і н .
7 Похідні ГАМК:
- в і г а б а т р и н .
8 Антагоністи збуджувальних амінокислот:
- л а м о т р и д ж и н .
У клінічній практиці прийнято класифікувати протиепілептичні
препарати залежно від їх застосування:
1 Препарати для лікування “великих” судомних нападів:
- ф е н о б а р б і т а л ;
- д и ф е н і н ;
- г е к с а м і д и н ;
- к а р б а м а з е п і н ;
- б е н з о н а л ;
- л а м о т р и д ж и н .
2 Препарати для лікування “малих” судомних нападів:
СУМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
27
- е т о с у к с и м і д ;
- в а л ь п р о а т н а т р і ю ;
- к л о н а з е п а м ;
- л а м о т р и д ж и н .
3 Препарати для лікування осередкових нападів:
- к а р б а м а з е п і н ;
- д и ф е н і н ;
- ф е н о б а р б і т а л ;
- н а т р і ю в а л ь п р о а т ;
- г е к с а м і д и н ;
- к л о н а з е п а м ;
- х л о р а к о н ;
- л а м о т р и д ж и н .
М е х а н і з м д і ї
Механізми дії протиепілептичних засобів різні, але вони містять
такі компоненти.
1
Відновлення
властивостей
нейрональних
мембран
в
епілептичному осередку в результаті збереження потенціалу спокою,
блокування натрієвих каналів, пригнічення автоматизму нейронів у
осередку. Так діють д и ф е н і н і к а р б а м а з е п і н .
2 Підсилення ослабленого гальмівного контролю за потоками
збуджувальних імпульсів у епілептичному осередку за допомогою
ГАМК-ергічного гальмівного контролю. Цей механізм властивий
в а л ь п р о а т у н а т р і ю і в і г а б а т р и н у .
3 Вплив на синтез та вивільнення збуджувальних амінокислот і
чутливість до них рецепторів постсинаптичних мембран. Такі
властивості проявляє л а м о т р и д ж и н , який перешкоджає виходу
збуджувальних амінокислот (перш за все, глутамату) із терміналів
активуючих нейронів.
О с н о в н і п р и н ц и п и л і к у в а н н я е п і л е п с і ї
1 Лікування потрібно починати якомога раніше, не пізніше року
після появи перших проявів захворювання.
2 Ведення хворих починають з монотерапії. Це дозволяє краще
врахувати індивідуальні особливості фармакокінетики, раніше
діагностувати побічні реакції і ускладнення.
3 Лікування починають із призначення 1/3 рекомендованої для
лікування середньої дози, потім її підвищують на одну третину через
кожні 5-7 днів, доводячи поступово до повної. Якщо хворий погано
переносить препарат, то добову дозу розділяють на 4-6 прийомів. Якщо
СУМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
28
ж побічні реакції продовжують збільшуватися, то препарат заміняють
іншим. Заміну проводять протягом 3-7 днів, знижуючи поступово дозу
першого препарату і збільшуючи - другого. Будь-яке порушення схеми
призначення
препарату
може
спровокувати
напад
хвороби.
Недопустимо раптово припиняти приймання препарату, оскільки це
може стати причиною розвитку у хворого епілептичного статусу і його
загибелі.
4 Безперервне лікування епілепсії продовжують ще 3-4 роки після
зникнення всіх клінічних проявів хвороби. Потім протягом 1-2 років
дозу препаратів поступово зменшують до повної відміни. Діти загалом
краще реагують на раціональну терапію, однак повне вилікування
хвороби у більшості випадків залишається проблематичним.
П о б і ч н і е ф е к т и
При призначенні х л о р а к о н у потрібно враховувати, що він
подразнює слизову оболонку шлунка, може викликати запаморочення,
загальну слабкість. У хворого, який тривалий час приймає цей препарат
необхідно постійно контролювати функцію печінки, нирок, стежити за
картиною крові.
На фоні приймання к л о н а з е п а м у можливі порушення
координації рухів, дратівливість, депресивні явища, підвищена
втомлюваність, нудота.
Приймання г е к с а м і д и н у в перші дні лікування може
супроводжуватися легкою сонливістю, запамороченням, головним
болем, нудотою, атаксією. При тривалому застосуванні препарату у
хворих може мати місце дефіцит фолієвої кислоти.
При лікуванні д и ф е н і н о м можливі запаморочення, збудження,
підвищення температури, утруднення дихання, нудота, блювання,
тремор, ністагм, атаксія, алергічні реакції, гірсутизм, гіперплазія ясен.
К а р б а м а з е п і н більшість хворих переносить добре. Іноді
можливі нудота, втрата апетиту, головний біль, сонливість, атаксія,
алергічні
реакції,
порушення
картини
крові
(лейкопенія,
тромбоцитопенія, агранулоцитоз), гепатит.
Е т о с у к с и м і д може спричинити розлад функцій шлунка і
кишечника, головний біль, запаморочення, висипання на шкірі,
фотофобію, нейтропенію, агранулоцитоз, альбумінурію. Іноді препарат
провокує “великі” судомні напади.
Приймання т р и м е т и н у може супроводжуватися фотофобією,
гемералопією, висипаннями на шкірі, дерматитом, змінами формули
крові (анемія, нейтропенія, агранулоцитоз, еозинофілія, моноцитоз),
СУМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
29
тератогенною дією. На фоні приймання препарату можливі напади
епілепсії.
Л а м о т р и д ж и н може викликати алергічні реакції у вигляді
висипів на шкірі, сонливість, посилення судомного синдрому,
порушення функції печінки.
П Р О Т И П А Р К І Н С О Н І Ч Н І
З А С О Б И
Протипаркінсонічні засоби - це лікарські засоби, які
використовують
для
лікування
хвороби
Паркінсона,
явищ
паркінсонізму та інших захворювань, спричинених порушенням обміну
медіаторів екстрапірамідної системи головного мозку.
Встановлено, що при паркінсонізмі в екстрапірамідній системі
(перш за все, у нейронах чорної субстанції) різко знижений вміст
дофаміну і послаблений його гальмівний вплив на холінергічні
нейрони, які беруть участь у регуляції функції рухових нейронів
спинного мозку. Розгальмування холінергічних та глутаматергічних
активуючих впливів супроводжується появою ригідності (різко
підвищений тонус м`язів), тремору (тремтіння кінцівок та ін.),
гіпокінезії (скованість рухів). Змінюються хода та поза людини.
Поступово розвиваються психічні порушення, страждає розумова
діяльність.
Терапія паркінсонізму спрямована на відновлення динамічної
рівноваги між медіаторними системами: активізація дофамінергічних
нейронів та (або) зниження надмірної активності холінергічних та
глутаматергічних нейронів екстрапірамідної системи.
К л а с и ф і к а ц і я п р е п а р а т і в
І Засоби, що покращують дофамінергічну передачу імпульсів.
1 Засоби, що відновлюють рівень дофаміну:
- л е в о д о п а ;
- к о м б і н о в а н і п р е п а р а т и : н а к о м , м а д о п а р ,
т о л к а п о н , с і н е м е т .
2 Засоби, які стимулюють дофамінові рецептори:
- б р о м о к р и п т и н .
3 Інгібітори моноамінооксидази В:
- с е л е г и л і н .
ІІ Засоби, що пригнічують глутаматергічні впливи:
- м і д а н т а н .
ІІІ Засоби, які пригнічують холінергічні впливи:
- ц и к л о д о л ;
- б і п е р и д е н ;
СУМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
30
- т р и п е р и д е н .
М е х а н і з м д і ї
У зв`язку з тим що при паркінсонізмі знижений рівень дофаміну у
базальних
гангліях
мозку,
при
його
лікуванні
доцільно
використовувати препарати, які підвищують рівень цього аміну в
центральній нервовій системі. Дофамін не використовують як
лікарський засіб через те, що він дуже погано проникає через
гематоенцефалічний бар`єр. Тому замість дофаміну використовують
його попередник - L-дофу (діоксифенілаланін), який добре
всмоктується в шлунково-кишковому тракті та легко проникає у ЦНС.
Там після декарбоксилювання діоксифенілаланін перетворюється на
дофамін, який і поповнює запаси медіатору. Це й забезпечує
лікувальний ефект л е в о д о п и .
У зв`язку з частковим перетворенням л е в о д о п и у дофамін у
периферичних тканинах під дією ДОФА-декарбоксилази розвивається
ряд побічних ефектів (нудота, блювання, порушення серцевого ритму,
ортостатична гіпотензія). Ці ускладнення можна суттєво зменшити,
комбінуючи
леводопу
з
інгібіторами
периферичної
ДОФА-
декарбоксилази, які не проникають через гематоенцефалічний бар`єр.
Наприклад, комбіновані таблетки, до складу яких входять л е в о д о п а і
к а р б і д о п а (інгібітор ДОФА-декарбоксилази), мають назву “Н а к о м ”
або “С и н е м е т ”. Комбінація л е в о д о п и з б е н с е р а з и д о м має назву
“М а д о п а р ”.
Б р о м о к р и п т и н є агоністом дофамінових рецепторів. Як
правило, його приймають у комбінації з л е в о д о п о ю .
Для посилення дофамінергічних впливів у екстрапірамідній
системі використовують препарати, які уповільнюють процеси
інактивації
дофаміну
за
рахунок
блокування
ферменту
моноамінооксидази В (МАО-В). До селективних незворотних
блокаторів МАО-В належить с е л е г и л і н (д е п р е н і л ).
До препаратів, які пригнічують глутаматергічні впливи, належить
м і д а н т а н . Механізм дії препарату полягає в блокаді глутаматних
рецепторів (NMDA-рецептори), що супроводжується зниженням
надмірного стимулювального впливу глутамату.
Центральні холіноблокатори (ц и к л о д о л та ін.) проявляють
протипаркінсонічну дію завдяки блокуванню М-холінорецепторів
базальних ядер мозку.
СУМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
31
Ф а р м а к о л о г і ч н і е ф е к т и
Протипаркінсонічні препарати зменшують м`язову ригідність,
тремор, слинотечу, виділення секрету потових і сальних залоз.
П о к а з а н н я д о з а с т о с у в а н н я
Препарати
призначають
при
хворобі
Паркінсона,
симптоматичному
паркінсонізмі,
екстрапірамідних
розладах,
спричинених прийманням нейролептиків.
П о б і ч н і е ф е к т и
Під час лікування препаратами, які покращують дофамінергічні
впливи, можливі диспепсичні розлади, хореатетоїдні гіперкінези,
головний біль, ортостатична гіпотензія, порушення серцевого ритму.
При прийманні м і д а н т а н у мають місце диспепсичні розлади,
слабкість, головний біль, безсоння.
Холіноблокатори можуть викликати ускладнення, пов`язані з
блокуванням М-холінорецепторів у периферичних органах та тканинах
(сухість у роті, порушення акомодації, тахікардія, зниження тонусу
м`язів кишечника та ін.).