yandex rtb 1
ГоловнаЗворотній зв'язок
yande share
Главная->Фізиологія та анатомія->Содержание->5.3. ОБРАЗОВАНИЕ, СЕКРЕЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ

Физиология (Том 1)

5.3. ОБРАЗОВАНИЕ, СЕКРЕЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ

5.3.1. Регуляция биосинтеза гормонов

В поддержании упорядоченности, согласованности всех физио­логических и метаболических процессов в организме участвует более 100 гормонов и нейромедиаторов. Их химическая природа различна (белки, полипептиды, пептиды, аминокислоты и их производные, стероиды, производные жирных кислот, некоторые нуклеотиды, эфи-ры и т. д.). У каждого класса этих веществ пути образования и распада разные.

Белково-пептидные гормоны. В эту группу входят все тропные гормоны, либерины и статины, инсулин, глюкагон, кальцитонин, гастрин, секретин, холецистокинин, ангиотензин II, антидиурети­ческий гормон (вазопрессин), паратиреоидный гормон и др.

Эти гормоны образуются из белковых предшественников, назы­ваемых прогормонами. Как правило, сначала синтезируется препро-гормон, из которого образуется прогормон, а затем гормон.

Синтез прогормонов осуществляется на мембранах гранулярной эндоплазматическои сети (шероховатый ретикулум) эндокринной клетки (рис. 5.4). Большое значение для этих процессов имеет способность препрогормонов проникать через мембрану эндоплаз­матическои сети в ее внутренние полости за счет того, что первые 20—25 аминокислотных остатков с N-конца у многих белковых предшественников являются одинаковыми, а на наружной мембране эндоплазматическои сети имеются структуры, «узнающие» эту по­следовательность. В результате становится возможным внедрение молекулы препрогормона в липидный бислой мембраны и постепен­ное проникновение белкового предшественника во внутреннее про­странство эндоплазматическои сети.

Везикулы с образующимся прогормоном переносятся затем в пластинчатый комплекс (комплекс Гольджи), где под действием мембранной протеиназы от молекулы прогормона отщепляется оп­ределенная часть аминокислотной цепи. В результате образуется гормон, который поступает в везикулы, содержащиеся в комплексе Гольджи. В дальнейшем эти везикулы сливаются с плаз­матической мембраной и высвобождаются во внеклеточное про­странство.

Различные этапы синтеза гормонов имеют неодинаковую про­должительность. Например, синтез молекулы проинсулина проис-

ходит за 1—2 мин. Транспорт проинсулина от эндоплазматической сети до комплекса Гольджи занимает 10—20 мин. «Созревание» везикул, несущих инсулин от комплекса Гольджи до плазматической мембраны, длится 1—2 ч. При действии глюкозы на beta-клетки пан­креатических островков (см. рис. 5.1) стимулируется главным об­разом слияние инсулиновых везикул с плазматическими мембрана­ми, что и приводит к усиленной секреции инсулина, а скорость предыдущих этапов образования гормонов изменяется в меньшей степени. Концентрация других пептидных гормонов в крови также регулируется не влиянием на скорость их синтеза или внутрикле­точного транспорта, а изменением скорости секреции. Во многом Это обусловлено тем, что в секреторных гранулах содержится такое количество гормона, что его концентрация в крови может много­кратно повышаться без дополнительного синтеза.

Поскольку многие полипептидные гормоны образуются из общего белкового предшественника, изменение синтеза одного из этих гор­монов может приводить к параллельному изменению (ускорению или замедлению) синтеза ряда других гормонов. Так, из белка проопиокортина образуются кортикотропин и beta-липотропин (схе­ма 5.1), из beta-липотропина может образоваться еще несколько гор­монов: у-липотропин, beta-меланоцитостимулирующий гормон, beta-эн-дорфин, у-эндорфин, а-эндорфин, метионин-энкефалин.

При действии специфических протеиназ из кортикотропина могут образовываться а-меланоцитостимулирующий гормон и АКТГ-подо-бный пептид средней доли гипофиза. Благодаря сходству структур кортикотропина и а-меланоцитостимулирующего гормона последний

имеет слабую кортикотропную активность. Кортикотропин обладает незначительной способностью усиливать пигментацию кожи.

Концентрация белково-пептидных гормонов в крови обычно со­ставляет 10^-9—10~10 М. При стимуляции эндокринной железы кон­центрация соответствующего гормона возрастает в 2—5 раз.

Период полураспада белково-пептидных гормонов в крови со­ставляет 10—20 мин. Они разрушаются протеиназами клеток-ми­шеней, крови, печени и почек.

Стероидные гормоны. В эту группу входят тестостерон, эстра­дная, эстрон, прогестерон, кортизол, альдостерон и др. Эти гормоны образуются из холестерина в корковом веществе надпочечников (кортикостероиды), а также в семенниках и яичниках (половые стероиды). В малом количестве половые стероиды могут образовы­ваться в корковом веществе надпочечников, а кортикостероиды — в половых железах. Свободный холестерин поступает в митохондрии, где превращается в прегненолон, который затем попадает в эндо-плазматическую сеть и после этого — в цитоплазму.

В корковом веществе надпочечников синтез стероидных гормонов стимулируется кортикотропином, а в половых железах — лютеи-низирующим гормоном (ЛГ). Эти гормоны ускоряют транспорт эфи-ров холестерина в эндокринные клетки и активируют митохондри-альные ферменты, участвующие в образовании прегненолона. Кроме того, тропные гормоны активируют процессы окисления Сахаров и жирных кислот в эндокринных клетках, что обеспечивает стерои-догенез энергией и пластическим материалом.

Кортикостероиды. Подразделяют на две группы. Глюко-кортикоиды (типичный представитель — кортизол) индуцируют синтез ферментов глюконеогенеза в печени, препятствуют погло­щению глюкозы мышцами и жировыми клетками, а также способ­ствуют высвобождению из мышц молочной кислоты и аминокислот, тем самым ускоряя глюконеогенез в печени.

Минералокортикоиды (типичный представитель — альдостерон) задерживают натрий в крови. Снижение концентрации натрия (см. раздел 5.2.5) в выделяемой моче, а также секретах слюнных и потовых желез приводит к меньшим потерям воды, так как вода движется через биологические мембраны в направлении высокой концентрации солей.

Стимуляция синтеза глюкокортикоидов осуществляется через си­стему гипоталамус—гипофиз—надпочечники (см. рис. 5.2). Стресс (эмоциональное возбуждение, боль, холод и т. п), тироксин, адре­налин и инсулин стимулируют секрецию кортиколиберина из ак­сонов гипоталамуса. Этот гормон связывается с мембранными ре­цепторами аденогипофиза и вызывает секрецию кортикотропина, который с током крови попадает в надпочечники и стимулирует там образование глюкокортикоидов — гормонов, повышающих ус­тойчивость организма к неблагоприятным воздействиям.

Кортикотропин влияет слабо на синтез минералокортикоидов. Имеется дополнительный механизм регуляции синтеза минерало­кортикоидов, осуществляющийся через так называемую ренин-ан-гиотензиновую систему. Рецепторы, реагирующие на давление кро­ви, локализованы в артериолах почек. При снижении давления крови эти рецепторы стимулируют секрецию ренина почками. Ренин является специфической эндопептидной, отщепляющей от а2-глобу-лина крови С-концевой декапептид, который называют «ангиотен-зин Ь. От ангиотензина I карбоксипептидаза (ангиотензинпревра-щающий фермент, расположенный на наружной поверхности эндо­телия кровеносных сосудов) отщепляет два аминокислотных остатка и образует октапептид ангиотензин II — гормон, к которому на мембране клеток коркового вещества надпочечников имеются спе­циальные рецепторы. Связываясь с этими рецепторами, ангиотен­зин II стимулирует образование альдостерона, который действует на дистальные канальцы почек, потовые железы, слизистую обо­лочку кишечника и увеличивает в них реабсорбцию ионов Na+, Сl~ и НСОз. В результате в крови повышается концентрация ионов Na+ и снижается концентрация ионов К+. Эти эффекты альдостерона полностью блокируются ингибиторами синтеза белка.

Половые стероиды. Андрогены (мужские половые гормоны) продуцируются интерстициальными клетками (гландулоцитами) се­менников и в меньшем количестве яичниками и корковым веществом надпочечников. Основным андрогеном является тестостерон (см. раздел 5.2.7). Этот гормон может претерпевать изменения в клет­ке-мишени — превращаться в дигидротестостерон, который обладает большей активностью, чем тестостерон. Следует отметить, что ЛГ, который стимулирует начальные этапы биосинтеза стероидов в эн-

докринной железе, активирует также превращение тестостерона в дигидротестостерон в клетке-мишени, тем самым усиливая андро-генные эффекты.

Эстрогены (женские половые гормоны) в организме человека в основном представлены эстрадиолом. В клетках-мишенях они не метаболизируются.

Действие андрогенов и эстрогенов направлено в основном на органы воспроизведения, проявление вторичных половых признаков, поведенческие реакции. Андрогенам свойственны также анаболиче­ские эффекты — усиление синтеза белка в мышцах, печени, почках. Эстрогены оказывают катаболическое влияние на скелетные мышцы, но стимулируют синтез белка в сердце и печени. Таким образом, основные эффекты половых гормонов опосредуются процессами ин­дукции и репрессии синтеза белка.

Стероидные гормоны легко проникают через клеточную мемб­рану, поэтому их секреция происходит параллельно с синтезом. Содержание стероидов в крови определяется соотношением скоростей их синтеза и распада. Регуляция этого содержания осуществляется главным образом путем изменения скорости синтеза. Тропные гор­моны (кортикотропин, ЛГ и ангиотензин) стимулируют этот синтез. Устранение тройного влияния приводит к торможению синтеза сте­роидных гормонов.

Действующие концентрации стероидных гормонов составляют 10~11—10~9 М. Период их полураспада равен 1/2—1,5 ч.

Тиреоидные гормоны. В эту группу входят тироксин и трийод-тиронин. Синтез этих гормонов осуществляется в щитовидной же­лезе, в которой ионы йода окисляются при участии пероксидазы до йодиниум-иона, способного йодировать тиреоглобулин — тетрамер-ный белок, содержащий около 120 тирозинов. Иодирование тиро-зиновых остатков происходит при участии пероксида водорода и завершается образованием монойодтирозинов и дийодтирозинов. По­сле этого происходит «сшивка» двух йодированных тирозинов. Эта окислительная реакция протекает с участием пероксидазы и завер­шается образованием в составе тиреоглобулина трийодтиронина и тироксина. Для того чтобы эти гормоны освободились из связи с белком, должен произойти протеолиз тиреоглобулина. При расщеп­лении одной молекулы этого белка образуется 2—5 молекул тирок­сина (Т4) и трийодтиронина (Т3), которые секретируются в молярных соотношениях, равных 4:1.

Синтез и секреция тиреоидных гормонов находятся под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. Тиреотропин активирует адени-латциклазу щитовидной железы, ускоряет активный транспорт йода, а также стимулирует рост эпителиальных клеток щитовидной же­лезы. Эти клетки формируют фолликул, в полости которого про­исходит йодирование тирозина.

Выделение Тз и Т4 осуществляется с помощью пиноцитоза. Ча­стички коллоида окружаются мембраной эпителиальной клетки и поступают в цитоплазму в виде пиноцитозных пузырьков. При слиянии этих пузырьков с лизосомами эпителиальной клетки про-

исходит расщепление тиреоглобулина, который составляет основную массу коллоида, что приводит к выделению Т3 и Т4. Тиреотропин и другие факторы, повышающие концентрацию цАМФ в щитовидной железе, стимулируют пиноцитоз коллоида, процесс образования и движения секреторных пузырьков. Таким образом, тиреотропин ус­коряет не только биосинтез, но и секрецию Тз и Т4. При повышении уровня Тз и Т4 в крови подавляется секреция тиреолиберина и тиреотропина.

Тиреоидине гормоны могут циркулировать в крови в неизмен­ном виде в течение нескольких дней. Такая устойчивость гормонов объясняется, по-видимому, образованием прочной связи с Т4-свя-зывающими глобулинами и преальбуминами в плазме крови. Эти белки имеют в 10—100 раз большее сродство к Т4, чем к Тз, поэтому в крови человека содержится 300—500 мкг Т4 и лишь 6—12 мкг Т3.

Катехоламины. В эту группу входят адреналин, норадреналин и дофамин. Источником катехоламинов, как и тиреоидных гормонов, служит тирозин, однако при синтезе катехоламинов метаболизму подвергается свободная аминокислота. Синтез катехоламинов про­исходит в аксонах нервных клеток, запасание — в синаптических пузырьках. Катехоламины, образующиеся в мозговом веществе над­почечников, выделяются в кровь, а не в синаптическую щель, т. е. являются типичными гормонами.

В некоторых клетках синтез катехоламинов заканчивается об­разованием дофамина, а адреналин и норадреналин образуются в меньшем количестве. Такие клетки есть в составе гипоталамуса. Предполагают, что пролактостатином, т. е. гормоном гипоталамуса, подавляющим секрецию пролактина, является дофамин. Известны и другие структуры мозга (например, стриарная система), которые находятся под влиянием дофамина и нечувствительны, например, к адреналину.

В симпатических нервных волокнах дофамин не накапливается, а быстро превращается в норадреналин, который хранится в синап­тических пузырьках. Адреналина в этих волокнах значительно мень­ше, чем норадреналина. В мозговом слое надпочечников биосинтез завершается образованием адреналина, поэтому норадреналина об­разуется в 4—6 раз меньше, а дофамина сохраняются лишь следы.

Синтез катехоламинов в мозговом веществе надпочечников сти­мулируется нервными импульсами, поступающими по чревному сим­патическому нерву. Выделяющийся в синапсах ацетилхолин взаи­модействует с холинергическими рецепторами никотинового типа и возбуждает нейросекреторную клетку надпочечника. Благодаря су­ществованию нервно-рефлекторных связей надпочечники отвечают усилением синтеза и выделения катехоламинов в ответ на болевые и эмоциональные раздражители, гипоксию, мышечную нагрузку, охлаждение и т. д. Существуют и гуморальные пути регуляции активности клеток мозгового вещества надпочечников: синтез и выделение катехоламинов могут возрастать под действием инсулина, глюкокортикоидов, при гипогликемии.

Катехоламины подавляют как собственный синтез, так и выде­ление. В адренергических синапсах на пресинаптической мембране есть alfa-адренергические рецепторы. При выбросе катехоламинов в синапс эти рецепторы активируются и начинают оказывать инги-бирующее влияние на секрецию катехоламинов. Аутоингибирование секреции обнаружено практически во всех тканях, секретирующих эти гормоны или нейромедиаторы.

В отличие от холинергических синапсов, постсинаптическая мем­брана которых содержит как рецепторы, так и ацетилхолинэстеразу, разрушающую медиатор, удаление катехоламинов из синапса про­исходит в результате обратного захвата медиатора нервными окон­чаниями. Поступающие в нервное окончание из синапса катехол­амины вновь концентрируются в специальных гранулах и могут повторно участвовать в синаптической передаче.

Определенное количество катехоламинов может диффундировать из синапсов в межклеточное пространство, а затем в кровь, поэтому содержание норадреналина в крови больше, чем адреналина, не­смотря на то что мозговое вещество надпочечников секретирует в кровь адреналин, а норадреналин секретируется преимущественно в синапсах. При стрессе содержание катехоламинов повышается в 4—8 раз. Период полураспада катехоламинов в крови равен 1—3 мин.

Катехоламины могут инактивироваться в тканях-мишенях, пе­чени и почках. Решающее значение в этом процессе играют два фермента — моноаминоксидаза, расположенная на внутренней мем­бране митохондрий, и катехол-О-метилтрансфераза, цитозольный фермент.

Эйкозаноиды. В эту группу входят простагландины, тромбоксаны и лейкотриены. Эйкозаноиды называют гормоноподобными вещест­вами, так как они могут оказывать только местное действие, со­храняясь в крови в течение нескольких секунд. Образуются во всех органах и тканях практически всеми типами клеток.

Биосинтез большинства эйкозаноидов начинается с отщепления арахидоновой кислоты от мембранного фосфолипида или диацил-глицерина в плазматической мембране. Синтетазный комплекс представляет собой полиферментную систему, функционирующую преимущественно на мембранах эндоплазматической сети. Обра­зующиеся эйкозаноиды легко проникают через плазматическую мембрану клетки, а затем через межклеточное пространство пе­реносятся на соседние клетки или выходят в кровь и лимфу. Скорость синтеза эйкозаноидов увеличивается под влиянием гор­монов и нейромедиаторов, активирующих аденилатциклазу или повышающих концентрацию ионов Са2+ в клетке. Наиболее ин­тенсивно образование простагландинов происходит в семенниках и яичниках.

Простагландины могут активировать аденилатциклазу, тромбок­саны увеличивают активность фосфоинозитидного обмена, а лей­котриены повышают проницаемость мембран для ионов Са2+. По­скольку цАМФ и ионы Са2+ стимулируют синтез эйкозаноидов,

замыкается положительная обратная связь в синтезе этих специ­фических регуляторов.

Во многих тканях кортизол тормозит освобождение арахидоновой кислоты, что приводит к подавлению образования эйкозаноидов, и тем самым оказывает противовоспалительное действие. Простаглан-дин Јi является мощным пирогеном. Подавлением синтеза этого простагландина объясняют терапевтическое действие аспирина.

Период полураспада эйкозаноидов составляет 1—20 с. Ферменты, инактивирующие их, имеются практически во всех тканях, но на­ибольшее их количество содержится в легких.

 

85