yandex rtb 1
ГоловнаЗворотній зв'язок
yande share
Главная->Фізиологія та анатомія->Содержание->5.3.3. Механизмы действия гормонов на клетку

Физиология (Том 1)

5.3.3. Механизмы действия гормонов на клетку

Влияние гормонов и нейромедиаторов на клетку осуществляется обычно по одному из трех путей: а) изменение распределения веществ в клетке; б) химическая модификация клеточных белков; в) индукция или репрессия процессов белкового синтеза. В после­дующем эти первичные эффекты приводят к изменению количества и активности регуляторных белков клетки, а также скорости фер­ментативных процессов, что вызывает физиологический ответ тканей на гормональный сигнал.

Одним из основных механизмов, лежащих в основе гормонального влияния на распределение (компартментализацию) веществ в клет­ке, является изменение ионной проницаемости клеточных мембран. Ионные каналы, работа которых регулируется нейромедиаторами, представляют собой олигомерные белковые комплексы, пронизыва­ющие клеточную мембрану. Свойства этих олигомерных образований таковы, что молекула нейромедиатора, связываясь со специфическим участком на ионном канале, вызывает открывание или закрывание канала. Регуляторное влияние белково-пептидных гормонов, про-стагландинов, катехоламинов и др. опосредовано через систему вто­ричных посредников. В качестве последних могут выступать цик­лический АМФ (цАМФ), циклический ГМФ (цГМФ), инозитол-1,4,5-трифосфэт, диацилглицерин или ионы Са2+. Диацилглицерин и инозитол-1,4,5-трифосфат образуются при активации фосфолипа-зы С, гидролизующей фосфоинозитиды. Образование этих посред­ников приводит к выходу ионов Са2+ из эндоплазматической сети и стимуляции протеинкиназы С.

На рис. 5.5 показан молекулярный механизм действия катехол­аминов на клетку. Характер и степень выраженности эффекта гор-

мона будут определяться соотношением в клетке числа активиро­ванных beta-адренорецепторов, сопряженных с G1-белком, а2-рецепто-ров, сопряженных с Gj-белком, и а1-рецепторов, сопряженных с Gq-белком. Gs- и Gj-белки могут соответственно активировать или ингибировать аденилатциклазу, синтезирующую цАМФ из АТФ. Gq-белок может активировать фосфолипазу С, которая из трифос-фоинозитида (ТФИ) синтезирует диацилглицерин (ДАГ) и инози-толтрифосфат (ИФ3). цАМФ активирует протеинкиназу, фосфори-лирующую соответствующие субстраты. ИФз, имеющий фосфат в положениях 1, 4 и 5 инозитола, связывается с рецептором — каналоформером, расположенным на эндоплазматической сети, и вызывает выход ионов Са2+ в цитоплазму. Ион Са2+ взаимодействует с кальмодулином (КМ), в результате чего он присоединяется к кальцийзависимой протеинкиназе и тем самым активирует ее. ДАГ остается в мембране и присоединяется к протеинкиназе С, вызывая ее активацию.

Разрушение или удаление из цитоплазмы клетки вторичных посредников блокирует гормональное влияние. В подавляющем боль­шинстве случаев эти процессы также стимулируются гормонами. Через один и тот же биохимический механизм гормон может как вызвать, так и погасить определенный биологический эффект.

В каждой клетке функционирует система, регулирующая чувст­вительность рецепторов к гормону. Проиллюстрируем ее на примере

рецептора, сопряженного с G-белками, отметив, что основные за­кономерности этой регуляции присущи любому типу мембранного рецептора. Обычно уровень гормонов, действующих через активацию этих рецепторов, повышается на несколько минут. Этого времени достаточно, чтобы произошло образование нужного количества вто­ричных посредников (цАМФ, ионы Са2+, диацилглицерин и т. п.), которые вызовут активацию соответствующих протеинкиназ и по­следующее за этим фосфорилирование белков. Если же уровень гормона сохраняется повышенным в течение десятков минут или нескольких часов (из-за сверхмощного влияния внешних или внут­ренних сигналов на эндокринную железу, патологического состояния или фармакологического влияния), то развивается десенсибилизация соответствующего рецептора. Сначала протеинкиназа, которая есть в плазматической мембране практически всех клеток, фосфорили-рует рецептор, в результате чего его сродство к гормону снижается в 2—5 раз. Фосфорилирование рецептора может происходить также под действием протеинкиназы, активированной вторичными посред­никами. В результате этих реакций нарушается сопряжение рецеп­торов с G-белками. По этой причине связывание гормона с рецеп­тором не приводит к активации внутриклеточных эффекторов (аде-нилатциклазы, фосфолипазы и др.). Если эти механизмы десенсибилизации не устраняют регуляторный сигнал, то происходит интернализация гормон-рецепторных комплексов, они переходят с поверхности внутрь клетки. При снижении концентрации гормона в крови эти рецепторы могут вновь встроиться в плазматическую

мембрану. Если же этого не происходит, то интернализованные рецепторы разрушаются под действием лизосомальных ферментов. На определенных стадиях онтогенеза или при достижении кри­тического отклонения от нормы того или иного фактора гомеостаза (гипотермия, гипогликемия, гипоксия, потеря крови и др.) вклю­чается медленная, но наиболее мощная система эндокринной регу­ляции, действующая через стероидные и тиреоидные гормоны. Мо­лекулы этих регуляторов, будучи липофильными, легко проникают через липидный бислой и связываются со своими рецепторами в цитоплазме или ядре (рис. 5.6). Затем гормон-рецепторный комплекс связывается с ДНК и белками хроматина, что стимулирует транс­крипцию определенных генов. Трансляция мРНК приводит к появ­лению в клетке новых белков, которые вызывают биологический эффект этих гормонов. Стероидные и тиреоидные гормоны могут также репрессировать некоторые гены, что реализуется в биологи­ческий эффект путем уменьшения количества соответствующих бел­ков в клетке. Эффект действия этих гормонов на содержание того или иного белка в клетке реализуется не путем ускорения-замед­ления транскрипции функционирующих генов, а за счет включе­ния-выключения новых генов.

 

87