yandex rtb 1
ГоловнаЗворотній зв'язок
yande share
Главная->Медицина->Содержание->Власне проліферація

Запалення

Власне проліферація

Проліферативні процеси в осередку запалення йдуть у двох напрямах. З одного боку, відбувається регенерація паренхіматозних елементів, що здійснюється механізмом мітотичного поділу того типу клітин, з якого утворена тканина. З другого боку, стимулюється розмноження клітин сполучнотканинної строми (фібробластів, макрофагів, ендотеліоцитів кровоносних судин). Цей процес започатковує розвиток так званої грануляційної тканини, яка згодом перетворюється в сполучнотканинний рубець.

В основі активації процесів клітинного поділу можуть лежати два механізми: (1) зменшення в тканині концентрації речовин - інгібіторів проліферації (кейлонів) і (2) поява або збільшення вмісту в тканині стимуляторів клітинного поділу - факторів росту.

 Серед інгібіторів проліферації значне місце посідають кейлони - речовини білкової природи, що утворюються зрілими клітинами. При ушкодженні й загибелі клітин, що має місце в осередку запалення, кількість зрілих клітин, здатних продукувати кейлони, звісна річ, зменшується, а отже, зменшується і кількість утворюваних ними інгібіторів. Це веде до того, що знімається гальмівний вплив кейлонів на так звані "камбіальні" клітини: вони переходять у стан мітотичного поділу. Поділ клітин триває доти, доки концентрація кейлонів не збільшиться до рівня, який існував у неушкодженій тканині. Конкретні механізми гальмівного впливу кейлонів на поділ клітин ще не з'ясовано.

Серед багатьох відомих сьогодні факторів росту найбільше значення для активації проліферативних процесів у запаленій тканині мають:

1) епідермальний фактор росту (ЕФР). Цю речовину поліпептидної природи здатні утворювати епітеліальні клітини різного походження, фібробласти і макрофаги. ЕФР має мітогенну дію, яка виявляє себе на різних типах епітеліальних клітин та фібробластах;

2) фактор росту тромбоцитарного походження (ФРТП). Цей фактор у значній кількості міститься в α-гранулах тромбоцитів, він може утворюватися також активованими  макрофагами, ендотеліоцитами та гладкими м'язовими клітинами. Його дія виявляє себе посиленням міграції та активацією поділу фібробластів, гладких м'язових клітин, макрофагів;

3) фактори росту фібробластів (ФРФ). Різні представники цього сімейства поліпептидів утворюються різними структурами: кислий ФРФ - клітинами багатьох органів та активованими макрофагами, основний ФРФ - майже винятково  в нервовій тканині. Вважають, що факторам росту фібробластів належить провідна роль у механізмах ангіогенезу (див. далі);

4) трансформаційні фактори росту (ТФР-α, ТФР-β). ТФР-α утворюється макрофагами, фібробластами, епітеліальними клітинами. Механізми його мітогенної дії мають багато спільного з ефектами ЕФР.  Впливи ТФР-β значно складніші. З одного боку, цей поліпептид припиняє поділ багатьох типів клітин, а з другого - стимулює міграцію фібробластів, утворення ними колагену та фібронектину, пригнічує секрецію колагену, одним словом, стимулює процеси, що лежать в основі фіброзу;

5) інтерлейкін-1 (ІЛ-1) та фактор некрозу пухлин (ФНП). Ці медіатори запалення з широким спектром дії (див. вище) стимулюють міграцію та проліферацію фібробластів, посилюють синтез колагену та ферментів його деградації - колагеназ.

Молекулярні  механізми дії факторів росту на клітини-мішені схематично можна охарактеризувати такою послідовністю: фактори росту → рецептори → протеїнкінази → фосфорильовані білки цитоплазми → генетичний апарат ядра → білки, що здійснюють мітотичний поділ.

Сьогодні відомо два шляхи, за якими може відбуватися реалізація ефектів факторів росту (рис. 18).

I Через активацію тирозинових протеїнкіназ. Цей шлях, характерний зокрема для дії ЕФР, передбачає існування вмонтованих у плазматичну мембрану клітин наскрізних білків, зовнішня частина яких відіграє роль специфічного рецептора, а внутрішня - має активність тирозинової протеїнкінази. При взаємодії фактора росту з рецепторною частиною через зміну конформації всієї молекули набуває активності її внутрішня - каталітична одиниця. Саме вона й зумовлює фосфорування цитоплазматичних білків за амінокислотою тирозином.

II Через активацію серин-треонінових протеїнкіназ: протеїнкінази C та кальмодулінзалежних протеїнкіназ.

Зазначений шлях характерний для дії ФРТП та інсуліноподібного фактора росту-2 (ІПФР-2). У його основі лежить взаємодія факторів росту з відповідними білками-рецепторами, що просторово поєднані з так званими G-білками (білками, що зв'язують ГТФ), а через  них з фосфоліпазою C. При утворенні комплексу "фактор росту - рецептор" відбуваються конформаційні зміни G-білків з наступною активацією фосфоліпази C. Остання каталізує розщеплення одного з фосфоліпідів плазматичної мембрани (фосфатидил-інозитолдифосфату - ФІДФ) на діацилгліцерол (ДАГ) та інозитолтрифосфат (ІТФ). Перша з цих двох сполук безпосередньо спричинює активацію  протеїнкінази C, а друга - через вивільнення Ca2+ з мітохондрій - кальмодулінзалежних протеїнкіназ. Активовані у такий спосіб протеїнкінази зумовлюють фосфорування цитоплазматичних білків за амінокислотами - серином та треоніном.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                                                    

                                                                           

 

 

 

 

 

 

 

Основним наслідком активації тирозинових і серин-треонінових протеїнкіназ є фосфорування клітинних білків, у різний спосіб причетних до мітотичного поділу. Серед них: (1) білки хроматину - гістони, з фосфоруванням яких пов'язують дерепресію генів, що "запускають" програму клітинного поділу; (2) структури комплексів біосинтезу білків (рибосоми, фактори ініціювання); (3) білки цитоскелета (вінкулін, легкі ланцюги міозину). 

 

 

 

13