ГоловнаЗворотній зв'язок
Главная->Медицина->Содержание->Лізосомні фактори

Запалення

Лізосомні фактори

 

Лізосоми клітин образно називають "стартовими майданчиками" запалення, оскільки вивільнювані ними фактори (ферменти, катіонні білки) започатковують цілу низку важливих для патогенезу запального процесу подій.

Джерелами лізосомних факторів в осередку запалення є (1) власні ушкоджені клітини  тканини і (2) лейкоцити (нейтрофіли, моноцити), що емігрували сюди із крові. Лізосомні фактори вивільнюються в тканину в результаті (1) ушкодження і руйнування клітин (цитотоксичний  механізм) або ж унаслідок (2) секреторної дегрануляції лейкоцитів (екзоцитоз).

Лізосомні ферменти належать до класу  гідролітичних ензимів, здатних розщеплювати практично всі наявні в клітинах та позаклітинному середовищі біополімери та складні ефіри. Сьогодні відомо близько 60 лізосомних гідролаз, серед яких кислі  та нейтральні протеази, ліпази, фосфоліпази, нуклеази, амілази, глікозидази та інші.

В осередку запалення особливо велике значення мають  протеолітичні ферменти.

Кислі протеази за умов норми здійснюють реакції внутрішньоклітинного травлення, що відбуваються у фаголізосомах клітин, де звичайно створюється кисле середовище. В осередку

запалення вони стають активними і поза клітинами, оскільки там, як відомо, розвивається місцевий ацидоз. З дією  кислих протеаз пов'язують розщеплення компонентів змертвілих клітин, складових основної речовини сполучної тканини (глікопротеїнів, протеогліканів, глікозаміногліканів), компонентів стінок бактеріальних клітин.

Нейтральні протеази (колагеназа, еластаза, катепсини, гіалуронідаза), навіть у нормі, мають об'єктом своєї дії позаклітинні компоненти сполучної тканини. За умов запалення  вони причетні до гідролітичного руйнування колагену, еластину, фібрину, речовин базальної мембрани кровоносних судин та хрящової тканини тощо.

Патогенетичну роль лізосомних гідролаз у розвитку запалення можна позначити кількома пунктами:

● Лізосомні ферменти, руйнуючи клітинні та позаклітинні компоненти тканини, спричиняють вторинну альтерацію у вогнищі запалення.

● Вони беруть участь в утворенні і вивільненні інших медіаторів запального процесу, зокрема:

(1) стимулюють дегрануляцію тканинних базофілів;

(2) активують біохімічні системи плазми крові (калікреїн-кінінову, системи комплементу, зсідання крові і фібринолізу);

(3) гідролізуючи фосфоліпіди клітинних мембран, сприяють вивільненню поліненасичених жирових кислот і утворенню з них ліпідних медіаторів запалення (похідних арахідонової кислоти, фактора агрегації тромбоцитів тощо).

● Лізосомні ферменти, зокрема нейтральні протеази, чинять безпосередній вплив на проникність капілярних судин. Руйнуючи компоненти базальної мембрани (колаген, еластин, ламінін, гіалуронову кислоту) та сполучнотканинні "муфти" навколо мікросудин, вони істотно збільшують проникність судинної стінки, сприяючи тим самим розвиткові набряку, еміграції лейкоцитів, мікротромбоутворенню.

● Лізосомні ферменти причетні до розвитку метаболічних та фізично-хімічних змін в осередку запалення, адже вони (1) активують катаболічні процеси (реакції розпаду речовин), (2) під їхнім  впливом у тканині утворюються і вивільнюються кислоти (жирові, амінокислоти; фосфатні, сульфатні і карбоксильні групи), що сприяє розвиткові місцевого ацидозу; (3) розщеплюючи великі біомолекули на дрібніші, лізосомні гідролази роблять свій внесок у підвищення онкотичного тиску в осередку запалення.

● На пізніх етапах запалення завдяки лізосомним ферментам відбувається очищення тканини від загиблих клітин та ушкоджених позаклітинних структур, що створює сприятливі умови для подальших процесів проліферації та репарації.

Неферментні катіонні білки вивільняються переважно з великих (азурофільних) гранул нейтрофілів. Оскільки дія цих протеїнів виявляє себе у нейтральному і лужному (дефензини) середовищі, то їхні біологічні ефекти мають особливо велике значення на самому початку запалення, коли ще немає проявів місцевого ацидозу.

Поява катіонних білків в осередку запалення має кілька наслідків:

● Вмонтовуючись у плазматичні мембрани клітин, вони порушують бар'єрні властивості цих структур, а отже, спричиняють ушкодження, тобто вторинну альтерацію.

● Діючи на мембрани  тканинних базофілів, неферментні катіонні білки зумовлюють дегрануляцію цих клітин і вивільнення цілої низки нових медіаторів запалення.

● Маючи до певної міри еластолітичні властивості, деякі катіонні білки (азуроцидин, катепсин G) підвищують проникність кровоносних судин в осередку запалення.

● Катіонні білки лізосом істотно впливають на міграцію лейкоцитів в осередку запалення. Під їхнім впливом посилюється хемотаксис моноцитів і пригнічується переміщення нейтрофілів та еозинофілів.

Продукти вільнорадикального окиснення

До них належать власне вільні радикали та пероксидні сполуки. Їхня поява в осередку запалення пов'язана (1) з ушкодженням клітин - процесом, у якому вільнорадикальні реакції відіграють провідну роль, а також (2) з посиленою функціональною активністю нейтрофілів і макрофагів, які вивільнюють у тканину механізмом секреції (екзоцитозу) радикали і пероксиди - продукти діяльності мієлопероксидазної системи.

Важливе значення у вогнищі запалення мають кисневі радикали (′О2 - синглетний кисень, ˙О2ˉ - супероксидний   аніон-радикал, ОН˙ - гідроксильний радикал), галогеновмісні аніони (ClOˉ, IOˉ), молекули оксиду нітрогену (NO˙), пероксиду гідрогену (H2O2), продукти пероксидного окиснення ліпідів.

Основна роль зазначених сполук у патогенезі запалення  полягає в їхній здатності ініціювати і посилювати процеси вторинної альтерації. Особливо велике значення для подальших подій  має ушкодження ендотелію мікросудин запаленої тканини, що, зрештою, спричиняється до значного підвищення проникності капілярів і розвитку ексудації.

Хімічна взаємодія вільних радикалів з біомолекулами  тканини веде до порушень функціональних властивостей останніх. Це стосується білків-ферментів, природних інгібіторів протеаз, мембранних циторецепторів тощо. Як наслідок, посилюються порушення метаболізму, спотворюються різні регуляторні впливи   на запалену тканину.

Продукти дегрануляції тканинних базофілів

Тканинні базофіли (синоніми: мастоцити, лаброцити) є джерелом цілого ряду медіаторів запалення, що містяться в  складі гранул   цих клітин. Вивільнення вмісту гранул у тканину - дегрануляція - може здійснюватися активно  механізмом секреції (екзоцитоз), або ж пасивно, як наслідок руйнування клітин (цитотоксичний механізм).

Дегрануляція  тканинних базофілів - процес неспецифічний. Його можуть викликати (1) безпосередня дія флогогенних аґентів (механічна травма, висока температура, хімічні сполуки - лібератори гістаміну, продукти діяльності бактерій тощо), (2) комплекси антиген-антитіло, утворені на поверхні клітин, (3) різні медіатори запалення (лізосомні протеази і неферментні катіонні білки, побічні продукти активації  комплементу - C3a і C5a, деякі цитокіни).

Унаслідок дегрануляції в тканину вивільнюються біологічно активні сполуки, серед яких найбільше значення мають такі:

1 Біогенні аміни - гістамін і в деяких видів тварин (зокрема щурів) - серотонін.

До основних ефектів гістаміну, що мають важливе значення в патогенезі запалення, належать такі:

● розширення артеріол, що веде до розвитку артеріальної гіперемії в осередку запалення;

● підвищення проникності мікросудин (венул), що є однією з причин запального набряку;

● подразнення нервових закінчень, що зумовлює розвиток болю;

● спазм гладких м'язів бронхів, матки, кишок, що пояснює порушення функції цих органів при їхньому запаленні.

2 Гепарин. Другий основний компонент гранул тканинних базофілів є глікозаміногліканом. Його вважають протизапальним медіатором, оскільки він (1) має антикоагулянтну дію, (2) гальмує  адгезію і агрегацію тромбоцитів, (3) зв'язує   біогенні аміни, (4) пригнічує активацію комплементу та калікреїн-кінінової системи.

3 Фактори, що впливають на клітини крові. До них можна віднести поліпептиди: (1) фактор еміграції еозинофілів, (2) фактор еміграції нейтрофілів, а також сполуку фосфоліпідного походження - (3) фактор агрегації тромбоцитів (ФАТ).

Останній відіграє особливо важливу роль у патогенезі запалення. Утворюючись одразу після стимуляції тканинних базофілів, ФАТ зумовлює такі ефекти у вогнищі запалення:

● активує процеси агрегації тромбоцитів та вивільнення їхніх гранул. Як наслідок, з тромбоцитів в осередок запалення виходять серотонін, адреналін, аденінові нуклеотиди (АТФ, АДФ, АМФ), арахідонова кислота та тромбоксани, тромбоцитарний фактор росту та інші;

● навіть у дуже малих концентраціях зумовлює розширення артеріол (артеріальну гіперемію) і збільшення проникності венул. Кількісно ці ефекти ФАТ відповідно в 100 і 10000 разів  сильніші за дію гістаміну;

● значно посилює адгезію лейкоцитів до ендотелію судин (крайове стояння) і стимулює хемотаксис нейтрофілів і макрофагів у вогнищі запалення.

Крім наведених вище  медіаторів запалення, під час дегрануляції тканинних базофілів вивільнюються лейкотрієни (субстанція повільної реакції), гідролітичні ферменти, катіонні білки.

Похідні арахідонової кислоти (ейкозаноїди)

Арахідонова (5,8,11,14-ейкозатетраєнова) кислота вивільнюється з молекул фосфоліпідів  клітинних мембран, до складу яких вона входить. Під час альтерації під впливом високих концентрацій унутрішньоклітинних йонів Ca2+ та особливого білка-активатора відбувається активація мембранних фосфоліпаз, зокрема фосфоліпази А2. Остання, гідролізуючи фосфоліпідні молекули по 2-му атому карбону, спричиняється до появи вільної арахідонової кислоти і молекул лізофосфоліпідів. Лізофосфоліпіди завдяки своїм детергентним властивостям посилюють ушкодження мембран, тимчасом як арахідонова кислота є джерелом цілої низки біологічно активних речовин - медіаторів запалення.

Можливими є два основних шляхи перетворення арахідонової кислоти в клітинах: циклоксигеназний і ліпоксигеназний (рис. 9).

I Під впливом циклоксигенази арахідонова кислота спочатку перетворюється в ендопероксид (PG G2), а потім - у проміжний продукт PG H2. Далі залежно від наявності тих чи тих ферментів у клітині можуть утворюватися (1) "класичні" простагландини (PG D2, PG E2, PG F, HHT), (2) тромбоксани (TX A2 , TX B2), (3) простацикліни (PG I2).

Місцем синтезу простагландинів можуть бути всі клітини осередку запалення, за винятком хіба що еритроцитів. Ці сполуки одразу ж після утворення вивільнюються в тканину і, дифундуючи до найближчих клітин, чинять на них свій вплив.

До основних біологічних ефектів простагландинів, важливих для патогенезу запалення, можна віднести такі:

● розширення артеріол (PG D2, PG E2) і розвиток пов'язаної з цим артеріальної гіперемії;

● звуження венул (PG F) і збільшення гідродинамічного тиску в капілярах, що сприяє розвиткові набряку;

● збільшення проникності стінок капілярних судин;

● посилення хемотаксису лейкоцитів (HHT);

● зменшення порога чутливості больових рецепторів до різних подразників.

Синтез тромбоксанів відбувається переважно в тромбоцитах. Вивільнившись з активованих кров'яних пластинок, тромбоксан A2 спричиняє дві важливі реакції: (1) звуження артеріол і (2) агрегацію тромбоцитів.

Простациклін є, по суті, антагоністом тромбоксанів. Утворена головним чином в ендотелії судин, ця сполука (1) розширює артеріоли (значно більшою мірою, ніж інші простагландини) і (2) пригнічує агрегацію  тромбоцитів.

Простагландини, тромбоксани і простациклін часто об'єднують терміном простаноїди. Ці речовини є типовими представниками місцевих гормонів (автокоїдів).

                          

 

Фосфоліпіди клітинних мембран

 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рисунок 9 - Похідні арахідонової кислоти – медіатори запалення

 

 
 

 

 

II Ліпоксигеназний шлях перетворення арахідонової кислоти особливо активний в лейкоцитах та тканинних базофілах і пов'язаний з ферментом 5-ліпоксигеназою.

Спочатку в клітинах утворюється гідропероксіейкозатетраєнова кислота (HPETE), а вже потім з неї - (1) гідроксіейкозатетраєнова  кислота (HETE) та низка сполук під назвою (2) лейкотрієни (LT A4, LT B4, LT C4, LT D4, LT E4).

HETE і лейкотрієни відіграють важливу роль в патогенезі запалення. Вони:

● стимулюють хемотаксис  нейтрофілів (HETE, LT B4);

● спричиняють звуження артеріол;

● підвищують проникність стінок кровоносних судин (венул).

У нейтрофілах відкрито ще один шлях перетворення арахідонової кислоти, пов'язаний з ферментом 15-ліпоксигеназою. Його активація може вести до появи тригідроксиметаболітів арахідонової кислоти, що отримали назву ліпоксинів (LX). На відміну від названих вище похідних арахідонової кислоти ліпоксини мають  протизапальну дію, нейтралізуючи до певної міри ефекти лейкотрієнів. Вони, зокрема, (1) гальмують хемотаксис нейтрофілів і (2) зменшують проникність стінок судин.

Цитокіни

 

Цитокіни - це збірне поняття для позначення великої групи біологічно активних речовин білково-пептидної природи, що регулюють взаємодію між різними типами клітин.

Цитокіни синтезуються (1) активованими лімфоцитами (лімфокіни), Ё2) моноцитами і макрофагами (монокіни), а також (3) багатьма іншими клітинами (нейтрофілами, фібробластами, ендотеліальними клітинами, тканинними базофілами, клітинами нейроглії та ін.).

На сьогодні описано понад 50 різних цитокінів. Залежно від спричинюваних ними функціональних ефектів їх поділяють на чотири групи (рис. 10).

I Інтерлейкіни (ІЛ). Це сполуки, що регулюють взаємодію між різними видами лейкоцитів. Відомі нині 18 видів інтерлейкінів беруть участь у здійсненні імунних реакцій, у патогенезі алергії.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

II Інтерферони (ІНФ). Зазначена група білків здійснює природний неспецифічний противірусний захист.

III Гемопоетичні колонієстимулювальні фактори (КСФ). Ці сполуки (гемопоетини) здійснюють регуляцію кровотворення в червоному кістковому мозку.

IV Фактори, що пригнічують ріст пухлин. Зазначені речовини мають стосунок не тільки до розвитку злоякісних пухлин, але й беруть участь у патогенезі запального процесу.

Важливою є та обставина, що один і той самий цитокін може синтезуватися різними типами клітин і водночас мати велику кількість  різних   "мішеней" (рис. 11).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  

 

За участю в патогенезі запалення цитокіни поділяють на (1) прозапальні і (2) протизапальні. Спричинювані ними ефекти виявляють себе на місцевому рівні (в осередку запалення) і на рівні  організму (системна дія).

Цитокіни є причетними до розвитку основних подій, що складають суть запального процесу, а саме:

● вторинної альтерації. З-поміж інших цитокінів безпосереднє відношення до ушкодження клітин і позаклітинних компонентів  має ФНП-β (лімфотоксин) - продукт активації макрофагів і T-лімфоцитів. Високі його концентрації (1) спричиняють цитоліз (т.зв. кілінг-ефект), (2) посилюють генерацію вільних радикалів у вогнищі запалення; (3) індукують синтез колагеназ і, як наслідок, сприяють деградації колагену;

● еміграції лейкоцитів. Ряд цитокінів (ІЛ-1, ФНП, ІНФ-γ) індукують синтез адгезивних білків в ендотеліальних клітинах, що сприяє розвиткові крайового стояння (прилипання до поверхні ендотелію) нейтрофілів, моноцитів і лімфоцитів. Крім того, деякі інтерлейкіни (ІЛ-6, ІЛ-8) значно посилюють хемотаксис лейкоцитів у вогнищі запалення;

● проліферації. Однією з властивостей  багатьох цитокінів є їхня  мітогенна активність, що виявляє себе посиленням процесів проліферації в осередку запалення. Водночас деякі цитокіни (ІЛ-1, ФНП) стимулюють синтез колагену і новоутворення кровоносних судин (ангіогенез);

● загальних проявів запалення, відомих як "реакція гострої фази". До розвитку системних змін в організмі мають стосунок ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП, ІНФ-γ та ін.

Серед відомих сьогодні цитокінів є й протизапальні  медіатори, зокрема ІЛ-10, який пригнічує синтез лейкоцитами багатьох біологічно активних сполук - активних учасників запального процесу.

 

 

 

8